Τον τελευταίο μήνα δημοσιεύθηκαν τα τελικά αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών εμβολίων κατά του SARS-CoV-2, με εξαιρετικές αποτελεσματικότητες για τα εμβόλια της Pfizer-BioNTech και της Moderna, και πολύ καλή για εκείνο της AstraZeneca-Οξφόρδης. Βάσει αυτών των στοιχείων ξεκίνησε ο μαζικός εμβολιασμός του πληθυσμού πολλών χωρών.
Παράλληλα, μεγάλη είναι η διαμάχη σχετικά με τους κινδύνους και την αποτελεσματικότητά των εμβολίων, εστιάζοντας και στην ταχύτητα με την οποία αναπτύχθηκαν. Δυστυχώς, οι κριτικοί των εμβολίων δεν έχουν κάνει τον κόπο να μελετήσουν αυτό που καταδικάζουν, ενώ οι υποστηρικτές τους δεν έχουν κάνει τον κόπο να εξηγήσουν το πώς έγιναν οι δοκιμές των συγκεκριμένων εμβολίων.
Καλώς ή κακώς, ο σχεδιασμός κλινικών δοκιμών αποτελεί ειδικότητα δυσπρόσιτη ακόμη και σε επαγγελματίες του φαρμάκου, καθώς απαιτεί εκτεταμένες γνώσεις στατιστικής. Από την άλλη, η ανάγνωση των πρωτοκόλλων και των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών είναι μια στριφνή διαδικασία, αλλά προσιτή σε ένα πρώτο επίπεδο και σε λιγότερο ειδικευμένους.
Θεωρώ ότι θα ήταν χρήσιμο για την συζήτηση, να κάνουμε μια συνοπτική αναφορά στο πώς γίνονται αυτές οι κλινικές δοκιμές, τι ακριβώς μελετούν και, κυρίως, τι δεν μελετούν. Το εννοούμε λέγοντας «δοκιμή», πώς προκύπτουν τα «τελικά αποτελέσματα» και πώς μετράται η «αποτελεσματικότητα»; Και κυρίως «αποτελεσματικότητα» σε τι;
Συνοπτική περιγραφή των πρωτοκόλλων
Τα πρωτόκολλα των δοκιμών των Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca και Jannsen είναι πυκνά τεχνικά κείμενα και αρκετά εκτεταμένα (το συντομότερο είναι 110 σελίδες). Αυτά βασίσθηκαν σε κριτήρια επιτυχίας που δημοσίευσε ο FDA τον Ιούνιο του 2020, και απαράλλακτα τον Οκτώβριο του 2020 για άδεια επείγουσας χρήσης (Emergency Use Authorization, EUA). Τα κριτήρια αυτά απαιτούν αποτελεσματικότητα μεγαλύτερη του 30% με στατιστική ισχύ 90% για την μελέτη.
Σε πολύ χονδρικές γραμμές, αυτές οι δοκιμές προβλέπουν τα εξής βήματα:
Εμβολιάζονται δύο ομάδες: η ομάδα εμβολιασμού (με το εμβόλιο) και η ομάδα Placebo (με φυσιολογικό ορό).
Τα εμβόλια (ή το Placebo) δίνονται σε δύο ίσες* δόσεις (priming & booster) με διάστημα τριών (Pfizer) ή τεσσάρων εβδομάδων (Moderna, AstraZeneca, Janssen).**
Όσοι καταγραφούν ως θετικοί στον SARS-CoV-2 μετά από ένα ελάχιστο διάστημα μετά την 2η δόση (AstraZeneca: τρεις ημέρες, Pfizer: μία εβδομάδα, Moderna, Jannsen: δύο εβδομάδες) λογίζονται ως κρούσματα. Τα κριτήρια για το πότε καταγράφεται κάποιος ως θετικός είναι προκαθορισμένα από τον FDA και συνδυάζουν μια σειρά συμπτωμάτων (βήχας, μυαλγία, απώλεια οσμής και γεύσης, πυρετός κλπ) με θετική εξέταση PCR. Άρα, οι δοκιμές δεν λαμβάνουν υπόψη τους ασυμπτωματικούς φορείς.
Δύο υπολογισμοί γίνονται, ένας για όσους ήταν οροαρνητικοί μέχρι τότε, και ένας που περιλαμβάνει οροθετικούς και οροαρνητικούς στον SARS-CoV-2.Μόλις τα κρούσματα (και στις δύο ομάδες) ξεπεράσουν έναν προκαθορισμένο αριθμό που εξασφαλίζει την απαραίτητη στατιστική ισχύ, υπολογίζεται η αποτελεσματικότητα στο σημείο αυτό, ενώ η παρακολούθηση του πληθυσμού συνεχίζεται. Η αποτελεσματικότητα υπολογίζεται συγκρίνοντας όχι απευθείας τους αριθμούς κρουσμάτων, αλλά τον αριθμό κρουσμάτων ανά 1000 ανθρωποέτη παρατήρησης σε κάθε ομάδα. Π.χ., στην περίπτωση της Moderna, με 3,328 κρούσματα ανά 1000 ανθρωποέτη παρατήρησης στην ομάδα εμβολίου, και 56,510 στην ομάδα Placebo, η αποτελεσματικότητα υπολογίζεται ως 100 (1 – 3,328/56,510) = 94,1%.
*Το εμβόλιο της AstraZeneca δοκιμάσθηκε και σε δύο ισόποσες δόσεις, αλλά και σε σχήμα ελαττωμένης/πλήρους δόσης, το δεύτερο μάλλον από λάθος υπολογισμό. Το δεύτερο αυτό σχήμα είχε αποτελεσματικότητα 90% αλλά δοκιμάσθηκε μόνον σε 2741 συμμετέχοντες.
**Κατά τις δοκιμές του εμβολίου της AstraZeneca, λόγω προβλήματος τροφοδοσίας, 1459 συμμετέχοντες έλαβαν την 2η δόση μετά 12 εβδομάδες.
Τα αποτελέσματα μέχρι στιγμής
Οι κλινικές δοκιμές, όπως έχουν σχεδιασθεί, καθώς και τα αποτελέσματα όσων έχουν δώσει τελικές αναλύσεις αποτελεσματικότητας, συνοψίζονται στον Πίνακα:
(1)Πίνακας 6 (https://www.fda.gov/media/144245/download). Συλλογή δεδομένων μέχρι τις 14/11/2020.
(2)Πίνακας 17 (https://www.fda.gov/media/144434/download). Συλλογή δεδομένων μέχρι τις 21/11/2020.
(3)https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext. Συλλογή δεδομένων μέχρι τις 4/11/2020. Το αποτέλεσμα είναι το συνολικό των πληθυσμών που έλαβαν πλήρη/πλήρη και ελαττωμένη/πλήρη δόση. Στον πληθυσμό που έλαβε πλήρη/πλήρη δόση (8895) η αποτελεσματικότητα ήταν 62%, ενώ σε εκείνον που έλαβε την ελαττωμένη/πλήρη δόση (2741) ήταν 90%.
Παρατήρηση: ο αριθμός των νοσησάντων που επέτρεψαν τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας κυμαίνεται μεταξύ 1,12% (AstraZeneca) και 0.34% (Moderna) του συνολικού πληθυσμού της μελέης. Εκ πρώτης όψεως αυτό φαίνεται πολύ μικρό, π.χ. σαν την χαμηλή ενσωμάτωση εκλογικών αποτελεσμάτων που δεν επιτρέπουν την ακριβή πρόγνωση του αποτελέσματος νωρίς την βραδιά των εκλογών. Όμως ο σχεδιασμός των πρωτοκόλλων και ο προσδιορισμός του μεγέθους του δείγματος βασίζεται σε στατιστικά μοντέλα που έχουν κατασκευασθεί για αυτόν ακριβώς τον σκοπό, και που αποτελούν την βάση του σχεδιασμού κλινικών δοκιμών (π.χ. κριτήρια διακοπής O’Brien-Fleming για την Moderna). Ο μεγάλος πληθυσμός στην περίπτωση αυτή χρησιμεύει ώστε να συγκεντρωθούν εντός εξαμήνου οι απαραίτητοι 150-160 νοσήσαντες, λαμβάνοντας υπόψη έναν ετήσιο ρυθμό μόλυνσης περίπου 1% και τυχόν αποχωρήσεις.
Παρατηρήσεις
Για να μετρηθεί κάποιος συμμετέχων στους νοσήσαντες πρέπει να παρουσιάσει συμπτώματα. Ασυμπτωματικοί φορείς, που μπορεί κάλλιστα να είναι μεταδοτικοί, καταγράφονται σε κάποιες δοκιμές (π.χ. της Astra Zeneca, Janssen) στα πλαίσια των δευτερογενών καταληκτικών σημείων (endpoints) αλλά δεν προσμετρώνται στον υπολογισμό της αποτελεσματικότητας, που αποτελεί και το πρωτογενές καταληκτικό σημείο. Άρα, από τον σχεδιασμό των πρωτοκόλλων η αποτελεσματικότητα των εμβολίων έχει ένα τυφλό σημείο ως προς τους ασυμπτωματικούς φορείς.
Παραλλήλως, τα πρωτόκολλα των δοκιμών δεν είναι σχεδιασμένα για να μετρούν το κατά πόσον τα εμβόλια μειώνουν την μεταδοτικότητα. Έτσι, είναι δυνατόν να αυξήσουν την ασυμπτωματικότητα, αλλά χωρίς να μειώσουν την μεταδοτικότητα, το οποίο μας φέρνει στο παράδοξο ότι ακόμη και με μαζικούς εμβολιασμούς θα πρέπει να διατηρηθούν υγειονομικά μέτρα όπως μάσκες και τήρηση αποστάσεων, ή ακόμη και απαγόρευση δραστηριοτήτων που προκαλούν συνωστισμό, ώστε να προστατευθεί ο πληθυσμός που δεν έχει εμβολιασθεί, ή του οποίου η ισχύς του εμβολίου έχει λήξει (βλ την παρατήρηση 4).
Από τις δοκιμές (Pfizer, AstraZeneca, Moderna) αποκλείονται όσοι έχουν διαγνωσθεί εργαστηριακώς με μόλυνση από SARS-CoV-2, που σημαίνει ότι οι δοκιμές δεν μας λένε αν τα εμβόλια αποτρέπουν τις επαναμολύνσεις.
Από την περιορισμένη διάρκεια των δοκιμών δεν γνωρίζουμε την χρονική ισχύ των εμβολίων, και είναι δυνατόν να απαιτείται νέος εμβολιασμός για την διατήρηση της προστασίας. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει το ενδεχόμενο τα εμβόλια να μετατραπούν σε διαρκή αγωγή, με όλα τα οικονομικά συμπαρομαρτούντα.
Πάλι λόγω του περιορισμένου της διάρκειας των δοκιμών (περίπου 8-9 μήνες αυτήν την στιγμή), δεν γνωρίζουμε πιθανούς μακροχρόνιες παρενέργειες, οι οποίες μπορεί να διαφέρουν αναλόγως με την ταυτότητα των συμμετεχόντων (π.χ. φύλο, ηλικία).
Τα πρωτόκολλα έχουν σχεδιασθεί με συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα, και η αγωγή δεν μπορεί να αλλάξει χωρίς νέες κλινικές δοκιμές. Έτσι, προβληματισμούς προκαλεί η απόφαση της βρετανικής επιτροπής εμβολιασμού να επεκτείνει από 3-4 σε 12 εβδομάδες το διάστημα μεταξύ των δόσεων. Από όλες τις κλινικές δοκιμές, μόνον 1459 συμμετέχοντες της δοκιμής της βρετανικής κοινοπραξίας AstraZeneca-Οξφόρδης πήραν αυτό το σχήμα. Κατά αυτής της αλλαγής ετέθη ο βρετανικός ιατρικός σύλλογος, αλλά και η Pfizer.
Συμπεράσματα
Από τον σχεδιασμό τους, οι δοκιμές μα δείχνουν ότι τα συγκεκριμένα εμβόλια επιτυγχάνουν να μειώσουν βραχυπροθέσμως τα συμπτώματα του COVID-19 από μια μόλυνση με SARS-CoV-2. Όμως δεν μας πληροφορούν ούτε για την διάρκεια της προστασίας που παρέχουν, ούτε για το αν προστατεύουν ασυμπτωματικούς φορείς, ούτε για την πιθανότητα μόλυνσης (ή επαναμόλυνσης) έστω και ασυμπτωματικής, ούτε για την μεταδοτικότητα των εμβολιασθέντων.
Το επιβεβαιωμένο όφελός τους έχει να κάνει με την βραχυπρόθεσμη μείωση των εισαγωγών στα νοσοκομεία, και ενδεχομένως των θανάτων, αλλά επί του παρόντος ουδείς λόγος δεν μπορεί να γίνει για μια εφάπαξ και μακροχρόνια προστασία των εμβολιασθέντων, πολλώ δε μάλλον για εξάλειψη της νόσου. Για να εξετασθούν αυτά τα ερωτήματα θα απαιτηθούν ξεχωριστές και εξειδικευμένες μελέτες. Ενδεχομένως δε απαιτηθούν νέα εμβόλια ή νέες αγωγές, σχεδιασμένες με αυτούς τους στόχους.
Προφανώς η βραχυπρόθεσμη μείωση των εισαγωγών στα νοσοκομεία αποτελεί ένα αδιαμφισβήτητο όφελος, που θα σώσει χιλιάδες ζωές μέχρι να προλάβει η επιστημονική κοινότητα να ερευνήσει πιο μακροχρόνιες λύσεις. Όμως θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι τα εμβόλια, με όσα γνωρίζουμε μέχρι στιγμής, αποτελούν μια απροσδιορίστου διάρκειας λύση η οποία δεν αποκλείεται να φέρει τις δικές της μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Αυτό θα πρέπει να συνυπολογισθεί στην ανάλυση κόστους-οφέλους σε βραχυπρόθεσμο ορίζοντα. Παραλλήλως, θα πρέπει οπωσδήποτε να αναζητηθούν μόνιμες θεραπείες, αν τα εμβόλια αποδειχθεί ότι δεν αποτελούν τέτοιες, ώστε να αποφύγουμε την μόνιμη εξάρτηση από μια βραχείας αποτελεσματικότητος αγωγή.
Τέλος, αναφορικά με την συζήτηση ενός «εμβολιαστικού διαβατηρίου» που έχει ήδη υιοθετηθεί από κάποιες χώρες, κάτι τέτοιο έχει αφενός μια υγειονομική, αφετέρου μια γεωπολιτική διάσταση (π.χ. αμερικανικό εμβόλιο έναντι ρωσικού εμβολίου κλπ). Εφόσον λοιπόν κάποιος εμβολιασθείς ενδέχεται να παραμένει μεταδοτικός, η υγειονομική παράμετρος καταρρέει και παραμένει μόνον η γεωπολιτική. Επιπλέον, ακόμη και αν μείνουμε στα πλαίσια ενός συγκεκριμένου εμβολίου (π.χ. Pfizer) ποιο σχήμα είναι κατάλληλο για την «έκδοση διαβατηρίου»: των τριών εβδομάδων των κλινικών δοκιμών της Pfizer ή των δώδεκα εβδομάδων που ενέκρινε το Ηνωμένο Βασίλειο;
Με άλλα λόγια, η πιο ασφαλής οδός είναι να μην παραγνωρίζουμε τα όσα μας λέει η επιστημονική μέθοδος. Ούτε να δυσπιστούμε στα επιστημονικά ευρήματα από άγνοια, αλλά ούτε και να ευελπιστούμε ότι υπάρχουν μαγικές λύσεις όταν αυτές δεν προκύπτουν από τις μελέτες.