Χρειάστηκαν τέσσερα χρόνια για να εξαλειφθεί εντελώς - Επηρέασε ακόμη και τη θρησκεία των Αθηναίων όπως και το θέατρο
Ο Πελοποννησιακός πόλεμος (431-404 π.Χ.) είχε μόλις σχεδόν ξεκινήσει, όταν μια θανατηφόρα επιδημία εκδηλώθηκε στην Αθήνα (430 π.Χ.) και έπληξε το 1/3 του πληθυσμού της με 50.000 νεκρούς. Ο ίδιος ο στρατηγός των Αθηναίων, ο Περικλής, πέθανε από τη λοιμώδη ασθένεια, όπως και το 1/4 των οπλιτών που μάχονταν εναντίον των Σπαρτιατών. Η επιδημία που δεν κατέστη δυνατόν να περιοριστεί εντελώς για περίπου τέσσερα χρόνια, άλλαξε την Αθήνα και τους ανθρώπους της. Απόλυτη σχεδόν αναρχία στη διάρκεια της επιδημίας και αλλαγές στη θρησκεία και το θέατρο στα μετέπειτα χρόνια, είναι λίγες από τις επιπτώσεις που μπορούμε να αντιληφθούμε σήμερα με βάση τις υπάρχουσες γραπτές και αρχαιολογικές μαρτυρίες.
Ο ιστορικός Θουκυδίδης, που νόσησε και ίδιος αλλά επέζησε, περιέγραψε την κατάσταση των Αθηναίων στη διάρκεια της επιδημίας, με σαφή και εκτενή τρόπο: κατάθλιψη που γρήγορα έγινε τρόμος, προσπάθεια εκκένωσης περιοχών και μετακίνηση πληθυσμών, συνωστισμός, αλτρουιστικές προσπάθειες κάποιων να βοηθήσουν εκείνους που νοσούσαν με φόβο να εκτεθούν και οι ίδιοι στη νόσο, και τέλος, ολοκληρωτική κατάρρευση των κοινωνικών αξιών. Η εξάπλωση της αρρώστιας και οι συνεχώς αυξανόμενοι θάνατοι οδήγησαν σε αναρχία. Εκείνοι που δεν νοσούσαν καταχρώνταν την περιουσία όσων είχαν πεθάνει. Πολλοί μάλιστα πιστεύοντας ότι και οι ίδιοι τελικά θα πέθαιναν, ξόδευαν αλόγιστα τη δική τους περιουσία ή προκαλούσαν αδικήματα σε άλλους θεωρώντας ότι δεν θα δικάζονταν ποτέ.
Και ενώ οι Αθηναίοι συνήθιζαν θα θάβουν τους νεκρούς τους με ευλάβεια, στη διάρκεια της επιδημίας δεν ήθελαν ούτε να τους θάψουν ούτε καν να τους αγγίξουν. Η ταφή 150 ανθρώπων που πετάχτηκαν άτακτα στον ομαδικό τάφο του Κεραμεικού που ανασκάφηκε το 1994 και χρονολογήθηκε από τους αρχαιολόγους μεταξύ των ετών 430–426 π.Χ. επιβεβαίωσε αρχαιολογικά την περιγραφή του Θουκυδίδη.
Στο θρησκευτικό επίπεδο, η εξάπλωση της επιδημίας και ο τεράστιος αριθμός των θανάτων έκαναν τους Αθηναίους να χάσουν την πίστη τους στους θεούς. Οι λατρευτικές εκδηλώσεις περιορίστηκαν, ακριβώς επειδή αντιλαμβάνονταν πως είτε τιμούσαν τους θεούς είτε όχι, το αποτέλεσμα θα ήταν θάνατος. Ακόμη και τους ναούς δεν σέβονταν και έμεναν ή πέθαιναν μέσα στα ιερά.
Μετά το τέλος της επιδημίας, απογοητευμένοι από τους θεούς τους που δεν μπόρεσαν να σώσουν την πόλη, οι Αθηναίοι εισήγαγαν από την Επίδαυρο τη λατρεία του Ασκληπιού. Ο Ασκληπιός, ο θεός της θεραπείας και της ιατρικής, έφτασε στην Αθήνα με τη μορφή του ιερού του φιδιού και οδηγήθηκε πάνω σε άρμα στη νότια πλαγιά της Ακρόπολης, όπου ιδρύθηκε το ιερό του γνωστό ως Ασκληπιείο. Το Ασκληπιείο ολοκληρώθηκε το 420/19 π. Χ. και το χρονικό της ίδρυσής του αναγράφεται στο Μνημείο του Τηλεμάχου του Αχαρνέα ο οποίος χρηματοδότησε όλη την επιχείρηση. Το διάστημα που μεσολάβησε μεταξύ της άφιξης του Ασκληπιού και της μεταφοράς του στο ναό, «ο θεός» φιλοξενήθηκε στην οικία του τραγικού ποιητή Σοφοκλή, στον οποίο για αυτή την προσφορά του στην πολιτεία αποδόθηκε από τους Αθηναίους ο τιμητικός τίτλος «Δεξίων».
Μάλιστα ο Σοφοκλής, αλλά και άλλοι τραγικοί ποιητές επηρεάστηκαν ή ακόμη και εμπνεύστηκαν από την επιδημία εκφράζοντας στο έργο τους τη γενικευμένη ανησυχία ίσως και εμμονή των Αθηναίων με αρρώστιες και εκδήλωση συμπτωμάτων. Στο θεάτρο του Διονύσου, οι τραγωδίες που παίχτηκαν στα Μεγάλα Διονύσια τα έτη 430-425 π.Χ. περιείχαν λεπτομερείς περιγραφές συμπτωμάτων, καθώς οι ήρωες καλούνταν να αντιμετωπίσουν ασθένειες στην πραγματικότητα ή μεταφορικά. Στον Ιππόλυτο του Ευρυπίδη (428 π.Χ.), ο έρωτας της Φαίδρας για τον γιο του συζύγου της περιγράφεται ως αρρώστια που παραλύει το σώμα, προκαλεί πυρετό και ακατάπαυστη δίψα. Στις Τραχήνιες του Σοφοκλή (δεν έχει χρονολογηθεί με ακρίβεια αλλά πολλοί μελετητές το τοποθετούν μεταξύ 430-425 π.Χ.) ο Ηρακλής φοράει τον χιτώνα που του στέλνει η Διηάνειρα, ο οποίος όμως επιφέρει στον ήρωα οδυνηρό θάνατο. Οι ομοιότητες στην περιγραφή του πόνου του Ηρακλή με τα συμπτώματα των ασθενών από την επιδημία που περιγράφει ο Θουκυδίδης δεν είναι τυχαία.
Μέσα σε αυτό το κλίμα, ο Σοφοκλής αποφάσισε να προσθέσει στον Οιδίποδα Τύραννο (πρόσφατες μελέτες χρονολογούν το έργο γύρω στο 425 π.Χ.) την ιδέα του λοιμού, μιας μολυσματικής αρρώστιας που σκότωνε τους κατοίκους της Θήβας. Σε προηγούμενες γνωστές εκδοχές του μύθου, όπως στον Όμηρο ή το έπος «Οιδιπόδεια» του 8ου αιώνα π.Χ., ο λοιμός δεν αναφέρεται. Αντίθετα, η τραγωδία του Σοφοκλή ανοίγει με τον ιερέα και τον χορό να ζητάν από τον Οιδίποδα να σώσει την πόλη από την αρρώστια και τον θάνατο. Ο ιερέας μάλιστα χρησιμοποιεί τη λέξη «λοιμός» που σημαίνει επιδημία, και όχι τη λέξη «νόσος» που υποδηλώνει μια οποιαδήποτε ασθένεια. Η προσθήκη του λοιμού στην πλοκή, ελάχιστο καιρό μετά το πέρας της επιδημίας στην Αθήνα, θα πρέπει να έξυσε πληγές που ήταν ακόμη ανοικτές. Ίσως για αυτό το λόγο εκείνη τη χρονιά ο Σοφοκλής δεν κέρδισε το πρώτο βραβείο, παρόλο που ανέβασε την ωραιότερη, όπως την χαρακτήρισε ο Αριστοτέλης, τραγωδία που γράφτηκε ποτέ. Πραγματικά τον 4ο αιώνα π.Χ. ο Οιδίπους Τύραννος του Σοφοκλή αποθεώθηκε στις επαναλήψεις, όμως την πρώτη χρονιά που παίχτηκε πρέπει να σόκαρε παρά να συγκίνησε τους Αθηναίους. Αν ο Σοφοκλής επιχείρησε με την νέα πλοκή να ξορκίσει το κακό και να λειτουργήσει θεραπευτικά στους φόβους και τον πόνο των Αθηναίων, έκανε λάθος εκτίμηση. Ο λοιμός της Θήβας που διηγήθηκε, ξύπνησε άσχημες μνήμες και θύμισε στους Αθηναίους την αποτυχία τους να αντιμετωπίσουν την επιδημία.