Οι ενήλικες ανθρώπινες καρδιές έχουν περιορισμένες αναγεννητικές ικανότητες, οπότε η απώλεια καρδιομυοκυττάρων (CMs) μετά από τραυματισμό μπορεί να οδηγήσει σε συσταλτική δυσλειτουργία και καρδιακή ανεπάρκεια.
Αντίθετα, οι καρδιές των νεογνικών θηλαστικών μπορούν να αναγεννηθούν, αν και οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς.
Μέσω συγκριτικής ανάλυσης μεταγραφώματος, η ομάδα του καθηγητή Κάι-Τσιεν Γιανγκ εντόπισε την πρωτεΐνη της διακυτταρικής σύνδεσης N-Cadherin ως βασικό ρυθμιστή της πολλαπλασιασμού και ανανέωσης των καρδιομυοκυττάρων (CM).
Η έκφρασή της, η οποία συσχετίζεται θετικά με τη δραστηριότητα των γονιδίων που σχετίζονται με την μιτοτική δραστηριότητα, μειώνεται με την ηλικία.
Σε νεογέννητα ποντίκια, η βλάβη προκαλεί αύξηση των επιπέδων N-Cadherin, η οποία ταυτίζεται με την ενισχυμένη μίτωσης των CM. Πειραματικά, η μείωση της έκφρασης N-Cadherin μειώνει τον πολλαπλασιασμό των CM τόσο σε καρδιές νεογέννητων ποντικών όσο και σε καρδιομυοκύτταρα που προέρχονται από ανθρώπινα επαγώμενα pluripotent βλαστοκύτταρα (hiPSCs), ενώ η υπερέκφρασή της ενισχύει τον πολλαπλασιασμό.
Μηχανιστικές μελέτες αποκαλύπτουν ότι η N-Cadherin αλληλεπιδρά και σταθεροποιεί τον προμιτωτικό ρυθμιστή μεταγραφής β-Catenin, οδηγώντας έτσι στην αυτοανανέωση της CM.
Επιπλέον, η στοχευμένη αφαίρεση του N-Cadherin από τα CM εμποδίζει την αναγέννηση της καρδιάς σε νεογέννητα ποντίκια, οδηγώντας σε υπερβολική δημιουργία ουλών, ενώ η υπερέκφρασή του προάγει την αναγέννηση στις καρδιές ενήλικων ποντικών μετά από ισχαιμική βλάβη.
«Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η στόχευση της N-Cadherin θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την ενίσχυση της καρδιακής αναγέννησης και την αποκατάσταση της λειτουργίας σε τραυματισμένες ενήλικες ανθρώπινες καρδιές”, λέει ο καθηγητής Yang. «Και αυτό μπορεί να προσφέρει ελπίδα για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια».
Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Nature Communications.