Ο λοιμός της αρχαίας Αθήνας αποτέλεσε έναν από τους σημαντικότερους παράγοντες που επηρέασαν την πορεία του Πελοποννησιακού Πολέμου, καθώς χτύπησε το ισχυρότερο κράτος της περιόδου, καταστρέφοντας την οικονομία του και απειλώντας με κατάρρευση τους πολιτικούς και κοινωνικούς θεσμούς του. Ακόμα και για τα δεδομένα ενός κόσμου που μαστιζόταν από συγκρούσεις και φυσικές καταστροφές, αποτέλεσε ένα ολέθριο γεγονός, που, σύμφωνα με τον Θουκυδίδη, άρχισε το καλοκαίρι του 430 πΧ, όταν η επιδημία άρχισε να εκδηλώνεται μεταξύ των Αθηναίων.
Όπως γράφει σε άρθρο του στο Foreign Affairs ο ιστορικός Ρόμπερτ Ζαρέτσκι, ο αρχαίος Έλληνας ιστορικός ασχολείται έντονα με την ηθική διάσταση της επιδημίας- με την αντίδραση των Αθηναίων σε αυτήν: Εξετάζει τις ηθικές επιπτώσεις συγκεκριμένων ενεργειών, επαινώντας κάποιες και απορρίπτοντας άλλες- και, όπως γράφει ο Ζαρέτσκι, «αν ο Θουκυδίδης είχε δίκιο πως στον πυρήνα των ανθρωπίνων ζητημάτων η ιστορία δεν αλλάζει ποτέ, τα μαθήματα που δίνει για την επιδημία ίσως να είναι σχετικά με τη δική μας».
Οι εκτιμήσεις για τον λοιμό ποικίλλουν- από χολέρα και γρίπη μέχρι τύφο και Έμπολα. Ωστόσο ο Θουκυδίδης δεν ενδιαφερόταν για την προέλευση της επιδημίας, μόνο για το ότι ως τότε δεν είχε όμοιά της: Έντονοι πονοκέφαλοι ξαφνικά, φτέρνισμα, βραχνάδα και φλεγμονή. Μετά ο πόνος έφτανε στο στήθος, με δυνατό βήχα. Σε συνδυασμό με άλλα προβλήματα υγείας, οι ασθενείς πέθαιναν περίπου σε μία εβδομάδα, άλλοι παραμελημένοι και άλλοι στο επίκεντρο της προσοχής. Οι γιατροί πέθαιναν πιο γρήγορα από αυτούς που προσπαθούσαν να θεραπεύσουν, ενώ οι θυσίες και προσευχές στους θεούς ήταν άκαρπες.
Οι πολιτικές επιπτώσεις ήταν τρομερές, καθώς οι θεσμοί δέχτηκαν τεράστια πίεση: Παραδοσιακές τελετουργίες ταφής εγκαταλείφθηκαν, με τους νεκρούς να στοιβάζονται σε δρόμους και ναούς. Οι ζωντανοί, γράφει ο Θουκυδίδης, συγκλονισμένοι, άρχισαν να αδιαφορούν για τα πάντα, και με την έκλειψη του φόβου των θεών ή των νόμων επικράτησε αναρχία. Ιστορικοί εκτιμούν πως περίπου το 30% του πληθυσμού (που υπολογίζεται πως έφτανε τα 200.000 άτομα) πέθαναν. Ο Θουκυδίδης δεν δίνει αριθμούς, απλά αναφέρει πως το πλήγμα ήταν μεγάλο.
Όπως γράφει ο Ζαρέτσκι, η μοίρα της Αθήνας δίνει μαθήματα όσον αφορά στο πόσο ευάλωτοι είναι οι νόμοι και τα πολιτικά και κοινωνικά συστήματα. Ο Περικλής, θύμα ο ίδιος του λοιμού, λίγο πριν την επιδημία επαινούσε τα επιτεύγματα της Αθήνας και των Αθηναίων στον Επιτάφιο- επίσης, θεωρείται πως ένας από τους λόγους της συμφοράς ήταν η απόφαση για συγκέντρωση του πληθυσμού πίσω από τα Μακρά Τείχη, προκειμένου να προστατευτεί από τους Σπαρτιάτες. Η όλη πορεία, κατά τον Ζαρέτσκι, θυμίζει αρχαιοελληνική τραγωδία, όπως το Οιδίπους Τύραννος του Σοφοκλή, όπου, όπως και στον Θουκυδίδη. υποδεικνύεται πως η πορεία των ιστορικών γεγονότων χαρακτηρίζεται πάντα από ρευστό χαρακτήρα, μα η φύση των ανθρώπων είναι σταθερή: Η δύναμη τυφλώνει, η ύβρις καταστρέφει, η τύχη χαμογελά, μα πάντα ειρωνικά. Όπως παρατηρούν και οι δύο (Σοφοκλής-Θουκυδίδης), ο θυμός κινεί τους ανθρώπους περισσότερο από ό,τι η ελπίδα, και πάντα σε λάθος κατεύθυνση. Καθώς ο πόλεμος και η επιδημία χειροτερεύουν, οι Αθηναίοι κατηγορούν τον Περικλή. Μετά τον θάνατό του αναδεικνύεται ο ικανός μεν, άπληστος και τυχοδιώκτης δε Αλκιβιάδης.
Καταλήγοντας, ο Ζαρέτσκι γράφει πως ο Θουκυδίδης δεν αφήνει περιθώρια ελπίδας, μα ούτε και απελπισίας, καθώς παρέχει μαθήματα ηθικής με βάση την απλότητα. Η απλότητα αντιπροσωπεύεται από τον Περικλή, ως απόσταγμα των νόμων που η επιδημία έπληξε μα δεν κατέστρεψε. «Η ιστορία είναι κτήμα αιώνιο εν μέρει επειδή, όπως τότε και τώρα, οι αρετές της νοημοσύνης και της ακεραιότητας, της ατομικής σκέψης και της ανοιχτομυαλιάς κατά καιρούς εκλείπουν, μα ποτέ δεν χάνονται» καταλήγει.